• Wykazano, że niemal wszyscy, u których zdiagnozowano SM, przeszli wcześniej infekcję EBV.
• Równolegle sprawdzano relacje między zakażeniem innym herpeswirusem, wirusem cytomegalii, a częstotliwością występowania SM. Nie znaleziono związku.
• Wykazano, że po infekcji EBV rośnie stężenie łańcucha lekkiego neurofilamentu – markera degeneracji neuroaksonalnej, który pojawia się na kilka lat przed wystąpieniem objawów SM.
• Nie stwierdzono odpowiedzi immunologicznej na inne wirusy, co sugeruje, że wczesne fazy SM nie są związane z dysregulacją immunologiczną wpływającą na ogólną podatność na infekcje.
• Bezpośrednie ukierunkowanie na EBV mogłoby mieć istotne zalety w porównaniu z terapiami opartymi na anty-CD20, które muszą być podawane w infuzji dożylnej i mogą zwiększać ryzyko infekcji.

Streszczenie: Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą chorobą demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego. Podstawowa przyczyna tej choroby nie jest znana, ale wirus Epsteina-Barr jest od dość dawna uważany był za potencjalny czynnik sprawczy.

U większości osób zakażonych tym powszechnym wirusem nie rozwija się stwardnienie rozsiane i nie jest możliwe bezpośrednie wykazanie związku przyczynowego między zakażeniem a pełnoobjawową chorobą. Używając danych od milionów amerykańskich rekrutów wojskowych monitorowanych przez 20 lat, Bjornevik i in. ustalili, że infekcja wirusem Epsteina-Barr znacznie zwiększa ryzyko późniejszego stwardnienia rozsianego. Wykazano również, że poprzedza rozwój choroby, co poparło tezę jej roli w patogenezie stwardnienia rozsianego.

W przebiegu stwardnienia rozsianego (SM) mamy do czynienia z postępującą demielinizacją o podłożu immunologicznym, prawdopodobnie wywołaną przez infekcję wirusową. Wśród przypuszczalnych czynników sprawczych, głównym kandydatem od lat jest wirus Epsteina-Barr (EBV). EBV jest ludzkim herpeswirusem, który po zakażeniu utrzymuje się w formie latentnej w limfocytach B przez całe życie gospodarza. Za przyczynową rolą EBV przemawia:

• zwiększone ryzyko zachorowania na SM po przebytej mononukleozie zakaźnej,
• podwyższone miano przeciwciał w surowicy przeciwko antygenom jądrowym EBV (EBNA),
• obecność EBV w zmianach demielinizacyjnych w SM, stwierdzana w niektórych badaniach patologicznych.

Dowody na związek przyczynowy pozostawały jednak niejednoznaczne.

Przyczynowość oznacza, że u niektórych osób, które zachorowały na SM po zakażeniu EBV, nie doszłoby do rozwoju SM, gdyby nie zostały zakażone EBV. Odpowiednio dużą kohortę do badań udało się zebrać dzięki 20-letniej współpracy naukowców z wojskiem amerykańskim. Dzięki niej zidentyfikowano przypadki SM w grupie złożonej z personelu wojskowego USA w czynnej służbie w latach 1993–2013, w populacji zróżnicowanej rasowo, liczącej >10 milionów osób. Członkowie czynnej służby są badani pod kątem HIV na początku służby wojskowej, a następnie co dwa lata, a surowica pozostała z tych testów (>62 miliony próbek surowicy) jest archiwizowana w Repozytorium Surowicy Departamentu Obrony. Wykorzystano przechowywane próbki do określenia statusu EBV w momencie pobrania pierwszej próbki oraz związku pomiędzy zakażeniem EBV a wystąpieniem stwardnienia rozsianego w okresie aktywnej służby.

Udokumentowano 955 przypadków SM wśród personelu wojskowego w czynnej służbie. Dla każdego przypadku zidentyfikowano trzy próbki surowicy pobrane przed datą wystąpienia SM (pierwsza dostępna, ostatnia pobrana przed wystąpieniem choroby i jedna pomiędzy). Przypadki dopasowano do dwóch losowo wybranych osób bez SM w tym samym wieku, płci, rasy/pochodzenia etnicznego, gałęzi służby wojskowej i dat zbierania próbek krwi, którzy byli w czynnej służbie wojskowej, gdy przypadek został zdiagnozowany. Było 801 przypadków SM i 1566 kontroli z próbkami dostępnymi do oceny statusu infekcji EBV. Większość osób w badaniu była w wieku <20 lat w momencie pierwszego pobrania krwi, a ci, którzy rozwinęli SM, mieli początek objawów ok. 10 lat po dacie pobrania pierwszej próbki. Tylko jeden z przypadków SM wystąpił u osoby EBV-ujemnej w ostatniej próbce, która została pobrana na rok przed wystąpieniem objawów.

Cechy behawioralne, środowiskowe oraz predyspozycje indywidualne mogą korelować z predyspozycją do zakażenia i zachorowania na SM. Aby ocenić tę możliwość, zmierzono poziom przeciwciał przeciwko cytomegalowirusowi (CMV), herpeswirusowi, który, podobnie jak EBV, przenoszony jest przez ślinę. CMV wykazuje społeczno-ekonomiczne i rasowe/etniczne różnice w wieku zakażenia w populacji USA, podobne do tych związanych z EBV, stanowi więc idealną kontrolę negatywną. Ryzyko SM było niższe wśród osób CMV-dodatnich niż wśród CMV-ujemnych, co jest zgodne z wcześniejszym doniesieniem i sugestiami, że odpowiedź immunologiczna na CMV osłabia niekorzystne działanie EBV.

Podobnie jak w przypadku innych chorób neurologicznych, mechanizmy patologiczne leżące u podstaw SM prawdopodobnie rozpoczynają się na kilka lat przed wystąpieniem pierwszych objawów. Aby dokładniej wyjaśnić związek czasowy między zakażeniem EBV a SM, zmierzono stężenie łańcucha lekkiego neurofilamentu (sNfL) w surowicy, czułego, choć niespecyficznego dla choroby biomarkera trwającej degeneracji neuroaksonalnej u osób, które były wyjściowo EBV-ujemne. Wcześniej pokazano, że poziomy sNfL wzrastają już 6 lat przed klinicznym początkiem SM. Poziomy sNfL u osób, które były EBV-negatywne w punkcie zero i rozwinęły SM, były podobne do tych z kontroli bez SM. Wzrosły natomiast po infekcji EBV. Wskazuje to, że infekcja EBV poprzedzała nie tylko początek objawów, ale także czas pierwszych wykrywalnych mechanizmów patologicznych leżących u podstaw SM.

Aby dalej zbadać, czy dysregulacja immunologiczna podczas fazy przedklinicznej mogłaby zwiększyć podatność na infekcje wirusowe bardziej ogólnie, wybrano losowo 30 przypadków stwardnienia rozsianego i 30 dopasowanych kontroli z próbkami surowicy zebranymi na krótko przed (mediana: 1 rok, zakres: 0 do 3) i wkrótce po wystąpieniu objawów (mediana: 1 rok, zakres: 0 do 2) i przeprowadzono kompleksowe wyszukiwanie odpowiedzi przeciwciał antywirionowych. Ogólna odpowiedź przeciwciał na peptydy wirusowe była podobna w przypadkach z SM i kontrolach w obu punktach czasowych, z wyjątkiem EBV, co dowodzi, że przedkliniczne i wczesne fazy kliniczne w SM nie są związane z dysregulacją immunologiczną wpływającą na ogólną podatność na infekcje.

Jeden przypadek SM był EBV-negatywny w ostatniej próbce, pobranej 3 miesiące przed wystąpieniem MS, co może sugerować, że EBV nie był przyczyną choroby u tego pacjenta. Osoba ta mogła zostać zakażona wirusem EBV po ostatnim pobraniu krwi, mogło dojść do braku serokonwersji w odpowiedzi na zakażenie (rzadkie, ale jednak regularne zjawisko obserwowane po zakażeniach i szczepionkach) lub mogła zostać źle zdiagnozowana. Inne wyjaśnienie jest związane z różnorodnością etiologiczną, która jest powszechna dla każdej klinicznie zdefiniowanej choroby. Wyjątkowo niskie ryzyko zachorowania na stwardnienie rozsiane u osób EBV-ujemnych sugeruje, że zdecydowana większość przypadków stwardnienia rozsianego jest wywoływana przez EBV, a zatem potencjalnie można by im zapobiec za pomocą odpowiedniej szczepionki. Dodanie SM do listy chorób, na które mogłaby zadziałać szczepionka przeciwko EBV, wzmacnia przesłanki do przyspieszenia prowadzonych obecnie badań, których głównym celem jest zapobieganie mononukleozie zakaźnej.

Jednym z najskuteczniejszych sposobów leczenia SM są przeciwciała monoklonalne anty-CD20, które pozbawiają krążące komórki B pamięci, będące pierwotnym miejscem przetrwałego, utajonego zakażenia EBV. To, a także wstępne wyniki uzyskane podczas terapii z użyciem komórek T swoistych dla EBV, sugerują, że EBV nie tylko wywołuje SM, ale także przyczynia się do jego przebiegu klinicznego, który mógłby być potencjalnie modyfikowany przez leki przeciwwirusowe. Bezpośrednie ukierunkowanie na EBV mogłoby mieć istotne zalety w porównaniu z terapiami opartymi na anty-CD20, które muszą być podawane w infuzji dożylnej i mogą zwiększać ryzyko infekcji.

Źródło:

(na podstawie Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, Kuhle J, Mina MJ, Leng Y, Elledge SJ, Niebuhr DW, Scher AI, Munger KL, Ascherio A. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022)