Wnioski:

• Oleje rybie, ze względu na fakt, że są źródłem wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3, które organizm włącza w procesy przeciwzapalne, powinny być stosowane u pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19.
• Postępowanie takie może złagodzić niekorzystne zjawisko, jakim jest burza cytokinowa.
• Szczątkowe dane literaturowe sugerują, że zawarte w olejach rybich wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 organizm może również wykorzystywać do zahamowania procesów wnikania i replikacji wirusa.
• Brak spójnych danych co do tego, w jakich dawkach należy stosować oleje rybie w powikłanych przypadkach COVID-9, uważa się jednak, że dawki powyżej 10 g dziennie są bezpieczne.

Abstrakt:

U około 10% pacjentów zakażonych wirusem SARS-CoV-2, COVID-19 może dać powikłanie w postaci ciężkiego uszkodzenia płuc zwanego zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), który często jest śmiertelny. ARDS jest związany głównie z niekontrolowaną nadprodukcją komórek odpornościowych i cytokin, zwaną burzą cytokinową. Zaburzenie to pojawia się 7–15 dniach od wystąpienia objawów, prowadząc do ogólnoustrojowego stanu zapalnego i niewydolności wielonarządowej.

Długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe (WKT) omega-3 są wykorzystywane przez organizm do wytworzenia mediatorów lipidowych wygaszających stany zapalne, które mogą ograniczyć poziom i czas trwania krytycznego okresu zapalnego. Substancje te mogą wpływać również na przebieg innych etapów infekcji wirusowej, zwłaszcza na wnikanie i replikację wirusa.

Wstępne dane sugerują, że suplementacja omega-3 może poprawić wyniki kliniczne krytycznie chorych pacjentów w ostrej fazie ARDS. Celem poniższego badania była weryfikacja tej hipotezy.

Zarys badania:

Autorzy sugerują, że suplementacja diety oparta o WKT omega-3 może zmniejszać ryzyko powikłań koronawirusowych, prowadzących do poważnych konsekwencji zdrowotnych, takich jak ARDS i konieczność sztucznej wentylacji na OIOM. Uzasadnienie takiej hipotezy opiera się na następujących danych:

• Zwiększony poziom spożycia (długotrwała suplementacja w celu zapobiegania infekcji lub krótkotrwała suplementacja w ostrej fazie zapalenia) WKT omega-3, w tym zarówno kwasu a-linolenowego (ALA) jako prekursora, jak i długołańcuchowych pochodnych (EPA, DPA i DHA) może zwiększać ich całkowite stężenie w tkankach.
• Ten wyższy status „wysycenia” może prowadzić do lepszej konwersji do mediatorów przeciwzapalnych, prowadząc z kolei do szybszego wygaszenia zapalenia, osłabienia burzy cytokinowej i ostatecznie poprawy rokowań pacjentów z COVID-19.

Omega-3 a wnikanie wirusa do komórek gospodarza

Dwoma kluczowymi dla wnikania wirusa SARS-CoV do komórek gospodarza receptorami są enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2) oraz śródbłonowa proteaza serynowa S 2 (TMPRSS2). Białka te występują głównie w tratwach lipidowych błon komórkowych. Uważa się, że WKT omega-3, wchodząc w skład fosfolipidów błonowych, a tym samym tratw lipidowych, mogą regulować właściwości błon, takie jak płynność i tworzenie kompleksów białkowych w obrębie tratw. To z kolei może przełożyć się na ekspresję, stabilność i aktywność enzymatyczną ACE2 i TMPRSS2.

Omega-3 a replikacja wirusa

Wirusy wpływają na metabolizm komórkowy gospodarza w celu ułatwienia cyklu replikacyjnego. Jedną z opisywanych w literaturze strategii wirusów jest przeprogramowanie metabolizmu lipidowego gospodarza, aby dostarczał wystarczającej ilości cząsteczek lipidowych potrzebnych do syntezy błon replikacyjnych wirionów. W to przeprogramowanie metaboliczne zaangażowane są izomery czynnika transkrypcyjnego SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein). Dlatego też SREBP1/2 został zdefiniowany jako potencjalny cel antywirusowy o szerokim spektrum działania terapeutycznego. W tym kontekście można spekulować, że ponieważ WKT omega-3 są dobrze znanymi wewnątrzkomórkowymi inhibitorami transkrypcji i dojrzewania SREBP, wyższy ich poziom w komórkach może skrócić czas replikacji wirusa. Szczególnie EPA i DHA hamują konwersję SREBP1 z formy nieaktywnej do aktywnej formy dojrzałej i zwiększają degradację mRNA SREBP-1c. Hamowanie to skutkuje ogólnym zmniejszeniem komórkowego stężenia dojrzałej formy SREBP i zmniejszeniem transkrypcji genów kodujących przede wszystkim karboksylazę acetylo-CoA, syntazę kwasów tłuszczowych i desaturazę stearylo-CoA - najważniejsze enzymy biorące udział w metabolizmie lipidów.

Omega-3 a faza zapalna infekcji

WKT omega-3 wykorzystywane są w regulacji procesów zapalnych i wrodzonych mechanizmach odpowiedzi immunologicznej. Stan zapalny jest pierwszym etapem biologicznej odpowiedzi na uszkodzenie komórek ciała. Obejmuje on szereg procesów, takich jak rekrutacja leukocytów, których pierwszym celem jest wyeliminowanie czynnika uszkadzającego. Ta pierwsza faza nazywana jest fazą „promocji”. Następnie, w drugiej fazie organizm próbuje przywrócić homeostazę komórek i tkanek.

W pierwszych fazach reakcji zapalnej dochodzi do uwolnienia WKT z błon komórkowych z pozycji sn-2 fosfolipidu pod wpływem działania enzymu fosfolipazy A2 (PLA2). Kwas arachidonowy (ARA) jest głównym prekursorem tej reakcji, prowadzącej do produkcji mediatorów komórkowych promujących stan zapalny, takich jak leukotrieny (LTB4 i LTC4) i prostaglandyny (PGE2 i PGD2). W procesy te zaangażowane są cyklooksygenazy (COX1 i 2), lipooksygenazy (LOX) i cytochrom P450. Dlatego też WKT omega-6 określane są jako promotory zapalenia.

Z kolei WKT omega-3 są wykorzystywane do aktywacji fazy ustępowania zapalenia, bezpośrednio w jego miejscu. EPA i DHA omega-3 mają tu szczególne znaczenie, gdyż są prekursorami do wytworzenia rezolwin, marezyn i protektyn, które hamują syntezę cytokin prozapalnych poprzez zahamowanie szlaku NF-kB. Rezolwiny serii E (z EPA) i D (z DHA), a także protektyny z DHA wykazują istotne działanie przeciwzapalne poprzez ograniczanie nacieków leukocytarnych w obrębie uszkodzonych tkanek. Marezyny pochodzące z DHA mogą również indukować fagocytozę neutrofili przez makrofagi w celu wygaszenia stanu zapalnego. Sugeruje się również, że kwas DPA omega-3 odgrywa ważną rolę w ustępowaniu zapalenia w płucach.

Reasumując, zahamowanie ostrego zapalenia, jak również kontrola przewlekłego zapalenia niskiego stopnia, opiera się w dużej mierze na komórkowej dostępności WKT omega-3 dostarczanych wyłącznie z dietą.

Spożycie omega-3 a przebieg COVID-19

W tym kontekście istotne jest przypomnienie, że spożycie WKT omega-3 w krajach zachodnich pozostaje w dużej mierze poniżej aktualnych zaleceń. W związku z wielkimi zmianami w produkcji rolnej i zwyczajach konsumpcyjnych w ciągu ostatnich 50 lat, dzisiejsze spożycie WKT omega-6 jest co najmniej równe aktualnym zaleceniom, a często nawet nadmierne (w zależności od kraju), podczas gdy spożycie WKT omega-3 jest prawie zawsze deficytowe.

Na przykład we Francji zaleca się 2,2 g ALA dziennie (1% dziennego spożycia energii) i 500 mg dla EPA ţ DHA (w tym minimum 250 mg DHA). Jednak francuskie badanie spożycia INCA 3 podało w 2017 r. średnie spożycie omega-3 w następujący sposób: 1 g/dzień ALA zamiast zalecanych 2,2 oraz 286 mg/dzień EPA ţ DHA zamiast zalecanych 500. Tylko 15% populacji francuskiej spożywa odpowiednie ilości DHA i tylko 8% EPA.

W dużej grupie krajów, spożycie WKT omega-3 wahało się od 0,02% całkowitej energii w Bułgarii (co odpowiada ok. 40 mg/dzień) do 0,374% całkowitej energii (co odpowiada 760 mg/dzień) w Japonii i 0,44% w Islandii (co odpowiada 900 mg/dzień). Wykazano, że kraje o wysokim spożyciu WKT omega-3 (od 0,2% całkowitego spożycia energii) mają bardzo niską liczbę ofiar w stosunku do populacji: ponad 4-krotnie niższą niż średnia dla 31 innych krajów (36 vs 175 zgonów na milion w czerwcu 2020).

Biorąc pod uwagę:

• rolę WKT omega-3 we wnikaniu wirusa, replikacji i w fazie wygaszania zapalenia;
• procesy zapalne prowadzące do ARDS;
• duży i powszechny deficyt WKT omega-3 w populacji zachodniej;

można postawić hipotezę o związku między niedoborem spożycia WKT omega-3 a nadmiernym powikłaniem zapalnym COVID-19.

Suplementacja omega-3 w przebiegu ARDS

Biorąc pod uwagę powyżej opisane podstawy teoretyczne, w kilku badaniach skupiono się na ocenie wpływu suplementacji EPA i DHA w przebiegu ARDS, podawanych w żywieniu dojelitowym i pozajelitowym. Ostatnie metaanalizy wykazały korzystny wpływ tej suplementacji omega-3, zwłaszcza gdy suplementacja była ograniczona do żywienia dojelitowego. W metaanalizach uwzględniano różne dawki, jak również dodatkową suplementację (np. antyoksydanty), mimo to autorzy podkreślali znaczące korzyści uzyskane w ciągu zaledwie kilku dni (do maks. 4 tygodni) w zakresie śmiertelności (36%), jak również czasie trwania wentylacji oraz długości pobytu na OIOMie. Wykaz przykładowych badań oraz zakres dawek uwzględnionych w cytowanej metaanalizie przedstawia tabela poniżej:

Autor	Grupa badana	Stosowana interwencja
Gadek i in., 1999	Pacjenci z ARDS (n = 146)	Oxepa dojelitowo (olej rybi, olej z ogórecznika, antyoksydanty). 9,8 g EPA + GLA dziennie przez 7 dni
Singer i in., 2006	Pacjenci z ARDS i ostrym uszkodzeniem płuc (n = 100)	Oxepa dojelitowo (olej rybi, olej z ogórecznika, antyoksydanty). Brak danych na temat dokładnych ilości spożywanych tłuszczów
Pontes-Arruda i in., 2006	Pacjenci z ciężką sepsą (n = 165)	Oxepa dojelitowo (olej rybi, olej z ogórecznika, antyoksydanty). 7,1 g EPA + GLA do momentu odłączenia od respiratora
Rice i in., 2011	Pacjenci wentylowani mechanicznie	Suplement diety dostarczający 6,84 g EPA, 3,4 g DHA, 5,92 g GLA przez kilka dni. Podawany dojelitowo.
Stapelton i in., 2011	Pacjenci z ostrym uszkodzeniem płuc (n = 90)	Olej rybi dostarczający 9,75 g EPA, 6,75 g DHA przez 14 dni.
Gupta i in., 2011	Pacjenci z ARDS	Omegaven 10% (emulsja do żywienia pozajelitowego dostarczająca w 10 g 2,8 g EPA i 3 g DHA) przez 14 dni.

W zaprezentowanych badaniach AKT były podawane w dużych dawkach (wyższych niż zalecane dzienne spożycie dla osób zdrowych). Biorąc pod uwagę te wstępne rezultaty, podawanie olejów rybich w przebiegu niewydolności układu oddechowego wydaje się zasadne. Dotyczy to również pacjentów z ciężkimi postaciami COVID-19.

Brak jak dotąd spójnych danych, co do ilości, jakie powinno się w takich stanach chorobowych stosować. Przyjmuje się, że powinno to być co najmniej 2,7 g (łącznie dla ALA, EPA i DHA), jednak w niektórych badaniach z wysokim bezpieczeństwem stosowano dojelitowo nawet powyżej 10 g.

Źródło:

Opracowano na podstawie: Weill P, Plissonneau C, Legrand P, Rioux V, Thibault R. May omega-3 fatty acid dietary supplementation help reduce severe complications in Covid-19 patients? Biochimie. 2020 Dec;179:275-280. doi: 10.1016/j.biochi.2020.09.003. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32920170; PMCID: PMC7481803