Wykres 1: Skład lipidowy zdrowej warstwy rogowej naskórka (całkowity procent zawartości lipidów w suchej masie). Udział: ceramidów (50%), niezestryfikowanych kwasów tłuszczowych (NEFA) (10-15%), cholesterolu (27%), estrów cholesterolu (10%) i siarczanu cholesterolu (2-5%).

Wykres 2: Średnie zawartości procentowe
A. kwasów tłuszczowych w naskórku ludzkim pełnej grubości
B. kwasów tłuszczowych w lipidach łojowych człowieka. Określenie „inne” obejmuje szesnaście kwasów tłuszczowych o stężeniu mniejszym niż 1%.

W budowie anatomicznej skóry wyróżnia się trzy podstawowe warstwy: skórę właściwą, tkankę podskórną, naskórek.

Lipidy w naskórku

W budowie naskórka wyróżnia się 4 warstwy: warstwę rogową (ang. stratum corneum; SC), warstwę ziarnistą (ang. stratum granulosum; SG), warstwę kolczystą (ang. stratum spinosum; SS) i warstwę podstawną (ang. stratum basale; SB).

- warstwa rogowa naskórka

Warstwa rogowa naskórka tworzy fizyczną barierę między środowiskiem a ciałem. Tworzą ją korneocyty (martwe keratynocyty), które są wypełnione keratyną. Skład lipidów warstwy rogowej naskórka różni się od składu lipidowego pozostałych warstw skóry. Lipidy warstwy rogowej można podzielić na 3 podstawowe klasy: ceramidy, cholesterol i NEFA (niezestryfikowane kwasy tłuszczowe).

1. Ceramidy

W warstwie rogowej zidentyfikowano 20 podklas ceramidów (najbardziej znane są [NS], [AS], [EOS], [NP], [AP], [EOP], [NH], [AH] i [EOH]), obejmujących łącznie ponad 400 rodzajów ceramidów.

Długość łańcucha kwasów tłuszczowych wpływa na przepuszczalność skóry. Łańcuchy kwasów tłuszczowych budujących ceramidy warstwy rogowej są zwykle długimi, nasyconymi łańcuchami węglowodorowymi.

Najwyższą przepuszczalność skóry odnotowano w przypadku obecności ceramidów, zawierających w swoich cząsteczkach łańcuchy węglowe o długości od czterech do sześciu atomów węgla. Sugeruje to, że krótki łańcuch alifatyczny może być niewystarczający do skutecznych oddziaływań z innymi łańcuchami lipidowymi.

2. Cholesterol

Cholesterol stanowi około 27% zawartości lipidów w warstwie rogowej naskórka i jest istotny dla utrzymania jej struktury. Estry cholesterolu stanowią około 10% zawartości lipidów, natomiast siarczan cholesterolu stanowi jedynie 2-5% lipidów ogółem. Enzymami biorącymi udział w metabolizowaniu cholesterolu i powstawaniu siarczanu cholesterolu są m.in. sulfotransferaza cholesterolu i sulfataza steroidowa. Brak sulfatazy steroidowej w naskórku skutkuje patologiczną suchością skóry, przez co stosunek siarczanu cholesterolu do cholesterolu jest znacząco zmieniony. Dzieje się tak np. w przypadku rybiej łuski sprzężonej z chromosomem X.

3. Kwasy tłuszczowe (NEFA)

Kwasy tłuszczowe zawarte w macierzy zewnątrzkomórkowej naskórka są na ogół nasycone i nierozgałęzione i mają od 14 do 34 atomów węgla (50% posiada 24 lub 26 atomów węgla). Stężenie NEFA różni się w zależności od regionu skóry. Ilość naskórkowego NEFA zmniejsza się na obszarach o większym zagęszczeniu gruczołów łojowych. 

Średnią zawartość procentową kwasów tłuszczowych w ludzkim naskórku (A) oraz kwasów tłuszczowych w lipidach pochodzących z łoju produkowanego przez gruczoły łojowe (B) przedstawia wykres. 2

4. Triacyloglicerole (TAG) i diacyloglicerole (DAG)

Zawartość TAG w warstwie rogowej jest niska, jednak ich metabolizm wpływa na różnicowanie naskórka i funkcje bariery lipidowej. Na drodze hydrolizy TAG wytwarzane są kwasy tłuszczowe niezbędne do syntezy omega-O-acyl ceramidów, znajdujących się w zrogowaciałej otoczce lipidowej. TAG i diacyloglicerole (DAG) przedostają się na powierzchnię skóry wraz z sebum.

Lipidy w żywej warstwie naskórka (bez warstwy rogowej) i skórze właściwej

1. Cholesterol, siarczan cholesterolu, triacyloglicerole i ceramidy

Cholesterol jest rozmieszczony stosunkowo równomiernie w całym przekroju skóry. Stosunek cholesterolu do siarczanu cholesterolu jest znacznie niższy w skórze (5 : 1) w porównaniu do innych części ciała (500 : 1). TAG występują w wysokich stężeniach w głęboko położonych obszarach skóry właściwej, SC i SB.

2. Fosfolipidy

Fosfolipidy są cząsteczkami amfifilowymi (właściwość polegająca na jednoczesnym wykazywaniu zdolności przyciągania i odpychania cząsteczek wody), które nie występują w warstwie rogowej, są jednak stosunkowo jednorodnie rozmieszczone w żywej warstwie naskórka. Są główną podklasą lipidów w keratynocytach. Dzieli się je na dwie główne grupy: fosfoglicerydy i sfingolipidy. W skórze wykryto dwanaście podtypów fosfolipidów, w tym: kwas fosfatydowy (PA), fosfatydyloetanoloaminę (PE), kardiolipinę (CL), fosfatydyloserynę (PS), lizofosfatydylocholinę (LPC), fosfatydyloinozytol (PI), alkiloacyloglicerofosfocholinę (AAPC), plazmalogen etanoloaminy (Eplas) i fosfatydylocholinę (PC) oraz dihydrosfingomielinę (DHSM) i sfingomielinę (SM).

3. Witaminy

Witamina D jest włączana w wiele procesów zachodzących w skórze: od proliferacji, różnicowania i apoptozy keratynocytów po utrzymanie bariery ochronnej i procesy immunoregulacyjne. Mechanizm jej powstawania w organizmie polega na syntezie cholekalcyferolu z 7-dehydrocholesterolu, który znajduje się przede wszystkim w keratynocytach warstwy podstawnej. Do tego procesu niezbędne jest promieniowanie UVB (290-320 nm). Następnie, jeszcze nieaktywna forma witaminy D, zostaje przekształcona w kalcyfediol magazynowany w wątrobie. W nerkach z kalcyfediolu powstaje aktywna postać witaminy D, czyli kalcytriol. Witamina D może być również pozyskiwana wraz z pożywieniem.

Witamina E jest pojęciem zbiorczym odnoszącym się do ośmiu cząsteczek lipofilowych: czterech tokoferoli i czterech tokotrienoli. Jest to witamina lipofilowa, która przede wszystkim włączana jest w procesy przeciwutleniające.

Lipidy gruczołu łojowego

Produkowane przez gruczoły łojowe sebum jest substancją bogatą w lipidy, zawiera skwalen, TAG i estry woskowe oraz zaopatruje naskórek w glicerol i witaminę E. Nawilża i chroni skórę, działając jako bariera dla bakterii i ksenobiotyków, prawdopodobnie bierze również udział z procesach immunologicznych. Gęstość występowania gruczołów łojowych różni się w poszczególnych obszarach ciała, co z kolei wpływa na skład lipidowy SC. Przykładowo, na obszarach skóry o dużym zagęszczeniu gruczołów łojowych odnotowuje się zwiększone poziomy NEFA. NEFA są niezbędne dla integralności strukturalnej skóry i służą jako endogenne środki antyseptyczne. Znaczną część sebum stanowią TAG (zidentyfikowano 95 rodzin TAG i 29 rodzin DAG), skwalen, NEFA czy kwas sapienowy (unikatowy, jednonienasycony kwas tłuszczowy, występujący tylko w sebum). Skład lipidowy sebum ulega również znaczącym zmianom w wielu chorobach skóry. Stwierdzono również istotne statystycznie różnice w składzie lipidowym sebum, zależne od płci i rasy.

Atopowe zapalenie skóry (AZS)

Dowiedziono, że całkowity poziom lipidów jest istotnie niższy u pacjentów z AZS w porównaniu z grupą kontrolną - stosunek lipidów do białek w skórze osób chorych zmniejsza się, niezależnie, czy jest to obszar skóry wyglądającej prawidłowo, czy zmienionej chorobowo.

W skórze pacjentów z AZS obserwuje się:

• Zmniejszenie całkowitej ilości ceramidów, chociaż poziom ceramidów z podklasy [AS] i [NS] u badanych był podwyższony. Ogólny spadek ilości ceramidów zaburza strukturę skóry i upośledza jej funkcję ochronną.
• Zwiększony poziom glukozyloceramidu i wolnych zasad sfingoidowych.
• Obniżony poziom sfingozyny.
• Niższy stosunek wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA) i metabolitów omega-3/omega-6
• Wyższy odsetek lipidów krótkołańcuchowych i niższy odsetek lipidów o dłuższych łańcuchach, w tym kwasów tłuszczowych i ceramidów, co zwiąże się ze zwiększoną przepuszczalnością skóry.
• Zmienioną ekspresję kluczowych enzymów biorących udział w biosyntezie kwasów tłuszczowych i ceramidów, np. denaturazy stearolio CoA (SCD) i elongazy 1 (ELOVL1)
• Podwyższony poziom prostanoidów i leukotrienów.

Łuszczyca

U pacjentów z łuszczycą obserwuje się:

• Zwiększony poziom ceramidów C12:0, C16:0, C18:0, C18:1, C24:0 i C24:1 w biopsji naskórka i skóry właściwej.
• Sześć podklas ceramidów (CER [NS], CER [NP], CER [AS], CER [ADS], CER [AP] i CER [EOS]) ulega wyższej ekspresji w keratynocytach osób z łuszczycą w stosunku do keratynocytów osób zdrowych, natomiast CER [NDS] wykazuje niższą ekspresję.
• Stężenie ceramidów pozostaje niezmienione w surowicy pacjentów z łuszczycą w stosunku do surowicy osób zdrowych.
• Wzrost całkowitej zawartości lipidów, fosfolipidów, TAG i cholesterolu w naskórku pełnej grubości.
• Niższy poziom kwasów tłuszczowych, szczególnie arachidowego (20:0), α-linolenowego (C18:3, n-3) oraz ogółem wielonienasyconych omega-3 i omega-6. Wyższe poziomy sfingozyny, sfinganiny i sfingolipidów w porównaniu ze zdrowym naskórkiem tych samych pacjentów, jednak nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zawartości lipidów w samym SC w zmianach łuszczycowych i zdrowej skórze.

Trądzik

Skład sebum w skórze nastolatków z trądzikiem różni się od składu sebum w zdrowej skórze. Obserwuje się w szczególności podwyższone poziomy DAG, skwalenu i NEFA. Ponadto nadtlenek skwalenu będący produktem ubocznym peroksydacji skwalenu może wykazywać działanie komedogenne.

W trądziku zmianie może ulegać również skład innych lipidów powierzchniowych skóry, następuje np. podwyższenie poziomu fosfatydyloseryny, zmniejszenie średniej długości łańcucha ceramidów, wzrost poziomu nienasyconych NEFA i zmniejszenie poziomu nasyconych NEFA. Również w trądziku niemowlęcym obserwuje się podwyższony poziom skwalenu, NEFA i TAG, a także zwiększoną względną ilość ceramidów i krótsze średnie długości łańcucha ceramidowego.

Trądzik różowaty

Skóra pacjentów z trądzikiem różowatym grudkowo-krostkowym (PPR) charakteryzuje się nieprawidłowym składem kwasów tłuszczowych związanych z regulacją gruczołów łojowych. Zauważono m.in. zwiększony poziom nasyconego kwasu tłuszczowego: mirystynowego (C14:0) oraz zmniejszony poziom dłuższych nasyconych kwasów tłuszczowych: ikozanowego (C20:0), dokozanowego (C22:0), kwasu trikozanowego (C23:0) i tetrakozanowego (C24:0).

Istnieje jednak niewiele badań dotyczących roli lipidów skóry w trądziku różowatym.

Alergiczne (ACD) i drażniące (ICD) kontaktowe zapalenie skóry

Badania wykazały, że ludzka skóra (naskórek i skóra właściwa) narażona na kontakt z czynnikami drażniącymi uwalnia metabolity kwasu linolowego i arachidonowego. Są to m.in. kwas 15-hydroksyeikozatetraenowy (15-HETE), kwas 13-hydroksyoktadekadienowy (13-HODE) i kwas 12-hydroksyeikozatetraenowy (12-HETE). Podobną zależność zaobserwowano również w przypadku hodowli komórkowych.

W przypadku pacjentów z ACD obserwuje się:

• Obniżony poziom ceramidów w SC z jednoczesnym skróceniem całkowitej długości łańcucha ceramidowego.
• Nie odnotowano zmian w przypadku TAG i NEFA.

Ropne zapalenie gruczołów apokrynowych (hidradenitis suppurativa; HS)

Badania wykazały zmieniony metabolizm sfingolipidów w skórze zmienionej chorobowo, tj, zmniejszoną ekspresję enzymów generujących ceramidy i sfingomielinę. Zauważono również wyższy poziom galabiozylo- i laktozyloceramidów, podwyższoną ilość TAG składających się z nieparzystych kwasów tłuszczowych (C15:0, C13:0), podwyższony poziom dziesięciu lipidów, w tym kwasu 5,6-dihydroksyeikozatetraenowego. Z kolei poziomy PUFA, w tym kwasu dokozaheksaenowego i kwasu eikozapentaenowego, były niższe.

PODSUMOWANIE

Skład i struktura lipidowa skóry pełni kluczowe znaczenie dla funkcjonowania skóry jako bariery ochronnej. Ogólna tendencja, którą można zauważyć w skórze zmienionej chorobowo, to zmniejszenie ogólnej zawartości lipidów oraz zredukowanie długości łańcuchów węglowych. Również obszary skóry niezmienionej chorobowo u pacjentów mogą mieć znacząco inny skład w porównaniu ze skórą zdrową osób niedotkniętych chorobą.

Wiele jednostek chorobowych skóry cechuje się podobieństwami w profilach lipidowych skóry, co potencjalnie ogranicza ich stosowanie jako biomarkerów. Dodatkowo, istotną rolę w składzie lipidowym poszczególnych warstw skóry mogą odgrywać czynniki populacyjne, tj. wiek, płeć czy rasa. Jednym z wyzwań lipidomiki jest znalezienie różnic w profilu lipidowym specyficznych dla danej choroby oraz przekształcenie odkryć w klinicznie użyteczne narzędzia do zapobiegania, diagnozowania i leczenia chorób skóry.

Literatura: Skin lipids in health and disease: A review - ScienceDirect. Sophie Knox, Niamh M. O’Boyle Chemistry and Physics of Lipids 236 (2021) 105055